我國與國外飼料添加劑發展水平比較

　　(一)飼料添加劑產業發展的國民經濟意義

　　目前，世界各地區飼料添加劑產量分布北美約34.8%，西歐約21.3%，東歐、俄羅斯約13.5%，亞洲11.4%，中美洲11.1%，日本6.1%。世界各國飼料添加劑總量中營養性添加劑占55%～60%，獸藥占30%～35%，生物制品占10 %～15%。美國飼料添加劑年消費量650萬t，歐共體560萬t。2008年中國添加劑預混料約500萬t, 產值約300-400億元。

　　飼料成本占養殖業成本三分之二，飼料核心技術是添加劑技術，生物技術是添加劑技術核心之一。因此，研制能促進動物生產性能、安全無害的新添加劑一直是畜牧業和飼料業的優先課題。近年中國飼料添加劑產業發生質的變化，主流產品基本實現了國產化，由進口國成為出口國;添加劑主流發展趨勢由一系列生物技術新產品所組成，包括抗生素替代品、飼料酶制劑、微生態制劑、植物提取物、發酵飼料、轉基因飼用作物等。

　　值得指出的是：(1)我國飼料酶制劑產業雖起步于1990年，但12年來取得了長足進步，作為第一飼料酶的國產轉基因植酸酶從研發、生產、應用到出口貿易都贏得了與國外產品比肩共進的可喜局面;(2)新世紀初僅用3-5年時間就實現了第一飼用氨基酸即賴氨酸從進口國到出口國的轉變，這兩個典型產品的巨大進步說明我國生物飼料添加劑行業的科技貢獻和產品科技含量都達到一個新的水平和階段，具有標志性的里程碑意義;(3)植物提取物是重要的飼料用抗生素替代品之一，植物源性的中草藥是我國具有數千年開發應用歷史的國粹，至今依然具有植物種質資源、方劑配方、臨床應用千年歷史的國際優勢，短板在機制研究和分離工程方面。中國在這三大添加劑產品方面的相對優勢分別反映了我國技術研發的國際水平、產業發展的國際實力和悠久厚實的文化特色，是為“三優”。

　　除了以上三個代表性亮點外，我國飼料添加劑產品核心技術在宏觀面上與發達國家比還存在明顯差距，是為“一憂”。下文以“三優一憂”為主線簡要描述了生物飼料添加劑技術發展的國內外現狀，提出了“為適應健康、安全與環保等新經濟發展要求，急需采用最新科技尤其是生物技術進行飼料添加劑創新研發，以保障我國飼料產業可持續發展”的對策。

　　(二)五大生物飼料添加劑產品的國內外技術研發情況

　　隨著飼料添加劑向高效、安全、環保、多功能方向發展，采用現代生物技術等高新技術研制對動物具有特定生物學活性和功能的新型安全添加劑 --- 包括飼用氨基酸、飼用活性肽、飼用酶制劑、微生態制劑和植物提取物等五大類--- 已成為當前生物飼料添加劑技術發展的主要趨勢。

　　1、國外生物飼料添加劑技術研發情況

　　以基因工程、蛋白質工程和代謝工程為核心的現代生物技術已成為新世紀生物飼料研制的主流技術。上世紀八、九十年代，以基因工程和蛋白質工程等高技術成果在酶制劑領域實現產業化和氨基酸基因工程菌研制成功并實現產業化都是具有劃時代意義的成果。目前，發達國家基本實現了主要飼用氨基酸和酶制劑基因工程化技術;抗菌肽研制核心技術還是基因工程和生化工程技術，其在微利飼料工業中成功應用的關鍵在于如何降低成本、篩選更高效廣譜或者特效抗菌而且安全的新產品，這是橫貫多個學科與領域的國際研究熱門，其瓶頸技術的突破尚須假以時日，達至實用還有相當距離。而代謝工程研究遠比基因工程和蛋白質工程要高級、復雜和困難得多，具有重要方法學意義。隨著現代分離技術、組合化學、代謝組學、藥理學與中藥學的結合應用，植物提取物在替代飼料用抗生素中將發揮重要作用。

　　(1)飼料用氨基酸研發主流趨勢

　　上世紀60年代后期氨基酸開始用于飼料添加劑。目前用于飼料添加劑的有賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸7種氨基酸。其中以賴氨酸和蛋氨酸為主, 占飼料用氨基酸90%以上;其次是蘇氨酸和色氨酸。賴氨酸是世界氨基酸產業中僅次于谷氨酸的第二大氨基酸、是飼料工業中的第一大氨基酸。隨著飼養業技術水平的提高以及大豆面積增長有限以及動物性蛋白飼料禁用，賴氨酸消費將保持5—8%的年均增速。賴氨酸依靠微生物發酵方法生產，上世紀世界賴氨酸生產技術和產量由國外大企業壟斷，如美國ADM、日本Ajinomoto(味之素)、日本Kyowa Hakko(協和發酵工業珠式會社)等公司。蛋氨酸依靠化學方法生產，主要集中在法國Rhone-Poulenc、德國Degussa和美國Novus等公司，約占世界產量90%。蘇氨酸生產技術和市場基本被德國Degussa公司和日本Ajinomoto公司所控制。

　　目前全球賴氨酸總產能50萬t/年，國際賴氨酸消費量40余萬t/年，產能略顯過剩。其中，中國和美國是世界上賴氨酸的消費大國，年消費量在28和11萬t以上。近年美國賴氨酸消費保持年均增速約15%，西歐賴氨酸年消費量近8萬t、年增速5%以上。東南亞地區是近些年賴氨酸年消費量6萬t，增速強勁。國際賴氨酸生產大戶有：中國大成、日本味之素和美國ADM公司，產能分別為30、24和12萬t/年。由于需求的持續增長，國際大公司都在擴建或建設新的生產裝置，如德國Degussa新建了一套年產7.5萬t的生產裝置;日本擁有先進的賴氨酸生產技術，在世界各地建有多家賴氨酸合資生產企業，在全球賴氨酸市場舉足輕重。由于海外比日本本土生產成本低30—40%，因此海外工廠不斷擴大。世界蛋氨酸總產能將達到110萬t/a左右，但產量不會超過70萬t，世界蛋氨酸市場將明顯供過于求。

　　目前，這些世界氨基酸生產巨頭在應用基因重組技術生產氨基酸研發工作方面走在世界前列，如日本三井化學公司采用工程菌生產L-色氨酸和蘇氨酸;日本味之素公司利用基因重組技術生產L-蘇氨酸等新產品;日本的協和發酵采用基因重組技術開發藥物中間體-羧基脯氨酸;美國ADM公司利用基因重組工程菌生產的蘇氨酸、色氨酸已進入日本市場。國際氨基酸生產技術發展呈如下態勢：①構建高產氨基酸微生物代謝工程菌，通過重組DNA技術改變代謝途徑分支點上的流量或引入新的代謝步驟與管徑構建新的代謝網絡，得到性能優良的氨基酸生產菌株。25年前，前蘇聯蘇氨酸基因工程菌研制成功和產業化開創了氨基酸技術新紀元，目前日本、美國都擁有采用工程菌生產L-色氨酸、蘇氨酸和色氨酸的技術，這代表著飼料氨基酸技術發展主流方向;②代謝工程研究比基因工程研究要復雜得多，已建立了一系列特異性研究手段，包括定點突變, 插入失活及計算機分子空間構象模擬等手段, 揭開了許多關鍵酶如何受反饋抑制的謎底，會推動氨基酸代謝工程取得突破進展;③生物化工技術在氨基酸工業中應用有力地推動了氨基酸工業的技術進步，許多大型企業如杜邦、孟山都、拜耳、陶氏化學都在投巨資進行生物化工技術研究，其中先進的現代化產物分離提取技術也是影響生產成本的重要元素;④應用生物技術培育飼料專用作物作為作物科學一個新的分支學科值得注意;⑤最后一條就是氨基酸作為次生代謝產物其技術研發絕對是一個長線項目，需要長期的積累和沉淀形成優勢。

    (2)飼料酶制劑技術研發情況

　　20世紀40年代，微生物α-淀粉酶的液體深層發酵技術實現了工業化生產以來，酶制劑產業已形成一個富有活力的高技術產業。1975年Kemin公司首先推出了世界上第一個商品飼用酶制劑。30年來國外開發的飼用酶制劑至少10多種，如植酸酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶等，歐洲95%以上飼料都添加酶制劑。2003年世界工業酶制劑總產值21億美元，其中諾維信酶產品占44%為9.24億美元，諾維信飼料酶制劑產品產值占該公司總酶制劑產品產值11%為1.03億美元，占全球飼料酶制劑產值2.27億美元的45%，1995年在天津設立的酶生產車間和在北京設立的研究院代表了世界最高的酶生產技術和研發水平。飼料酶市場發展趨勢和前景吸引了許多研究機構和公司涉足飼料酶領域，其他從事飼料酶研究和生產的公司還有美國Genecor公司(4200萬美元)、德國BASF公司(936萬美元)、瑞士Roche公司、瑞士Novartis公司、美國 Du Pont公司等，各自都以自己的核心競爭力而占據世界酶領域一席之地。盡管飼料酶制劑開發應用只29年歷史，但現已成為世界工業酶產業和飼料添加劑產業中增長最快的部分。統計資料顯示，近5年飼用酶市場產值年增長率11%，預計到2010年飼料用酶的世界市場產值將達到8億美元。

　　目前世界酶制劑年產值25億美元，世界飼料酶制劑產值占10%為2.5億美元。推算目前世界70%配合飼料(4.2億t)添加0.2%酶制劑計算所需飼料酶的潛在總量為84萬t，產值8億美元，尚有5.5億美元的增長空間。未來10年(2009-2019)按翻倍后的12億t配合飼料中70%添加0.2%酶制劑和7,500元/t計，預期世界飼料酶潛在年總需求量168萬t，產值15.75億美元。目前世界酶制劑總產值中飼料酶占10%，其它工業用酶增長相對穩定，飼料酶7年來年增長率均在10%以上，是同期世界酶制劑產業分支中發展最快最大的貢獻者。有理由給予飼料酶前途良好預期。

　　20 世紀90年代以基因工程和蛋白質工程為代表的新技術在酶制劑領域的成功應用，有力推動了酶制劑研發技術和產業發展。目前國際酶制劑工業技術發展有以下特點：①性質優秀的目標酶基因的克隆和表達，隨著越來越多的物種基因組的物理圖譜和DNA測序的完成和DNA重組技術的完善，以及各種蛋白質結構和功能關系數據的積累，人們在很大程度上能突破天然酶缺陷的限制，通過克隆和改造各種功能基因使其在微生物中高效表達，再通過優化發酵獲得廉價優質產品。國外利用轉基因體高效生產飼用酶制劑比例越來越大。②酶的遺傳修飾，這方面主要特點有二，一是多位點定點突變技術，定點突變是蛋白質工程中采用的重要技術之一，但以往一般每次只能引入單點突變, 突變效率較低, 所以對多點突變技術研究成為熱點。二是酶定向進化技術，通過多代遺傳將突變積累起來，可以較好地拓展酶的功能。其利用的主要原理有基因嵌合酶、易錯PCR及DNA體外隨機拼接技術。利用酶的定向進化技術對酶基因進行遺傳修飾可能獲得具有特殊性能的突變酶及突變菌株。③酶的遺傳設計，基因工程的飛速發展為異源蛋白質表達提供了有力手段，應用組建蛋白質結構的新方法能獲得自然界并不存在的具有全新結構和功能的蛋白質。蛋白質全新設計過程是：先確定設計目標和初始序列，經過結構預測和建模，對序列進行初步修改，然后進行酶基因表達或多肽合成，再經過結構功能檢測結果指導修改原先設計。蛋白質全新設計處在探索階段，其應用前景非常誘人。

　　(3)飼用肽類產品發展情況

　　飼料用活性肽依據其功能，可分為生理活性肽、抗氧化肽、調味肽、營養肽等。國內外在飼用生物活性多肽研發方面投入力量最大的是抗菌肽和營養寡肽。關于飼料用肽產品研發和產品生產在世界范圍內乏善可陳，絕大多數基因工程肽還在實驗階段、還遠沒達到規模生產和應用階段，新藥領域相關研究方法和成果可直接用作飼用肽類產品，少數人藥用產品因成本限制短期內無法推廣到飼料工業領域。目前，商業化飼用活性肽生產僅見美國奧特奇公司生產的產品技術含量不高的UP1672系列生物肽粗品，這些產品在北美國家仔豬日糧中已使用10多年，迄今并沒有嚴格意義上的飼料用肽類產品問世。

　　毫無疑問，飼料用活性肽應用前景和潛力看好，從短期看，寄希望于抗菌肽以替代品飼料用傳統抗生素既不現實，也還有不少理論問題有待明確，因此當下明確肽類產品現實的飼料應用目標和對應的研究思路十分重要，還需要理性區分旨在促進消化的蛋白酶解產生的肽類混合物與結構功能明確的單一肽，這是具有不同性質、不同作用、不同層次、不同科學含義的兩類產品。位于舊金山的Genencor- Danisco Division研發中心無疑是這一領域的領先者。從1980年代初發現第一個抗菌肽至今近卅年，新發現的抗菌肽已經超過1千種，發表的相關論文數以千計，迄今從中成功開發的人藥用抗菌肽不過3-4種，這足夠說明了抗菌肽產業化的真實難度;另外關于肽的國際會議、區域性、國家性專業會議的高頻度和大規模預示飼料用肽瓶頸技術的突破性成就需要先導學科、基礎學科的前行鋪墊解決面上和上游基本難題，飼料用肽的問題遠遠不只是屬于飼料領域，因此飼料用肽類產品的產業化任重道遠。

　　國際飼料用活性肽的技術發展趨勢如下：①開發新的活性肽資源，包括充分利用動、植物、海洋生物、微生物資源，開發昆蟲活性肽等;②利用現代生物技術進行活性肽的生產和改進：如在抗菌肽的研究與開發上，利用DNA重組等技術，將編碼某種抗菌肽的基因整合到某些生物體內，通過生物細胞的發酵或培養來直接表達出目的抗菌肽，實現其大規模低成本生產;通過基因定位誘變的手段對天然活性肽結構進行改造，獲得具有新的性質的活性肽;將具有不同功能的多肽融合形成具有多重功能的嵌合活性肽;將組合化學、后基因組學、生物信息學以及高通量篩選等技術相結合，開發出具有目標性狀的新型活性肽，這將是飼料用活性肽的重要途徑;③特殊肽表達系統的構建，一些公司如Genencor-A Danisco Division具有重要商業價值目的的肽表達系統工作其實無法從文獻中獲得;④轉基因肽表達產物的分離純化研究;⑤飼料用肽產品的藥理學與毒理學研究;⑥飼料用肽產品的結構功能關系研究。

　　(4)微生態制劑技術研發情況

　　微生態制劑是主要的飼料抗生素替代品之一。但是由于產品的復雜性和研究難度目前在研究和產業化方面都不令人滿意，遠沒有發揮應有的作用。

　　微生態制劑自70年代首次在飼料中添加使用后，世界各國對各種微生態制劑的研發十分活躍。目前，歐美及日本等國家已將其列入飼料添加劑范疇，涌現了眾多益生素/菌生產廠家和公司，品種繁多。法國已有50多種微生態制劑，美國飼料益生素銷售額已超過3000萬美元，日本每年使用微生態添加劑已達1000t以上，價值超過400萬美元。以益生素/菌為主的功能性食品已形成新產業。據報道1996年世界各國低聚糖產量約8.5萬t，主要在日本和歐洲國家，其次是北美、韓國和中國。日本在寡糖研發及應用方面居世界前列, 日本20世紀70年代開始寡糖研發, 80年代初批量生產異麥芽寡糖及果寡糖, 到90年代開發出70余種功能性寡糖, 數百個產品, 產值近3億美元。90年代以來，日本功能性低聚糖年消費量逐漸增加，從1993年2萬多t，增加至1999年的3萬多t，其中消費量最大品種是低聚異麥芽糖1.1萬t，20世紀80年代中后期，日本首先將功能性寡糖開發為飼料添加劑。到90年代中期，日本寡糖全國產量1/3被添加到飼料中，價值約1億美元。歐洲功能性低聚糖應用較日本略晚，目前歐洲市場主要功能性低聚糖商品有低聚半乳糖和低聚果糖, 還有菊粉來源的果聚糖混合物廣泛應用于食品和飼料, 其聚合度2～60, 其他來源低聚果糖聚合度為3～8。法國Leroux公司(1998)年產菊粉以相關產品總計2萬t，現有專門協調生產和研發的歐洲菊粉協會和國際果聚糖學會。

　　目前，國際微生態制劑技術的發展主要呈以下態勢：①篩選更多具有直接促生長作用的優良微生物，積極利用生物工程技術改造菌群遺傳基因，選育優良菌種,使其具有抗酸、抗熱等能力。②關于益生素/菌作用機制的研究應注意從動物營養代謝與微生物代謝關系方面進行研究。研究益生素/菌作用機理和方式。③加強對益生素/菌劑型的研究，提高活菌濃度及其對不良環境的耐受力，研究真空凍干技術和微膠囊技術保護產品, 采用真空包裝或充氮氣包裝延長產品保存期。④在益生菌的研究方面，一方面要篩選高活力菌株; 另一方面通過生物技術對生產菌進行改造提高其生產性能。⑤十分重視這類產品的安全性研究。

　(5)植物提取物(中草藥)產品技術研發情況

　　植物提取物是主要的飼料抗生素替代品之一。歐盟是國際上嚴禁使用飼料抗生素的最早、最大和最嚴的區域，歐盟成功禁用飼料抗生素，除了得益于良好的飼養管理配套措施以外，一個十分重要的物質措施是用植物提取物(中草藥)替代飼料用抗生素，在成功禁用飼料抗生素中，中草藥起了第一重要的作用。歐盟是成功應用飼料中草藥的唯一區域。

　　當前，德國和法國大規模利用銀杏葉進行粗加工，世界銀杏葉粗提取物年銷售額已達近10億美元。另外，日本、韓國也已經成功開發了植物提取物國際市場。我國每年進口“洋中藥”約10億美元。歐美對中草藥的謹慎態度正在變得寬松，而在中草藥產銷量最大的亞洲，中藥合法化的國家不斷增多，包括日本、韓國、中國、泰國等國。中草藥更被西方國家認為是朝陽產業，國際貿易上中草藥其年銷售額約200億美元，并仍在以每年10%速度增長。 14年前美國就立法弱化了政府對滋補品保健市場的控制，1994年頒布的《滋補品保健和教育法》“允許公司行銷滋補保健品而不必嚴格遵守非處方藥需證明其藥效的規定，并且，在有效成分、劑量等方面無統一標準”。從而加大了中草藥市場開放度，縮短了中草藥進入美國市場的時間，結果中草藥在美國滋補品市場產值過百億美元。在歐洲，存在許多成功銷售草藥藥品的機遇。歐洲是全球最大的草藥市場，占全球草藥市場近一半，產值過200億美元。 德國和法國占整個歐洲草藥市場三分之二份額。

　　與化學合成藥相比，中草藥新藥的研制周期短、成本低，隨著中藥國際認知程度的不斷提高，世界各國、各大藥企對中草藥日益重視，積累了一些成功經驗，尤其值得國內同行借鑒。①十分重視藥用植物次生代謝和次生產物的研究，這是中草藥科學的重要基礎;②將組合化學應用于新型中草藥篩選;③十分重視中草藥藥效成分的研究，將現代藥理學成功用于中草藥研究，如Hamuro等(1988)報道了茯苓多糖、羥乙基茯苓多糖-3、羥乙基茯苓多糖-4、羥甲基茯苓多糖等有效活性成分的免疫功能機理，Tsinas(1999)從牛至屬植物中提取的有效成分具有很強的抗菌、抗氧化和增進動物食欲的作用，并對仔豬腹瀉有很好療效;④將現代物質分離技術和分析技術成功用于中草藥研究，國外為約75%中草藥提取物檢測建立了HPLC標準方法。以上特點恰好彌補了我國過分強調中草藥方劑的復合與綜合作用而又無法在物質科學層次上以理服人、對中草藥單一物質成分重視不夠的缺陷;⑤建立了科學、現代的中草藥有效成分分離提取技術與工程、設備與工藝，實現了中草藥生產現代化。⑥重視中草藥替代飼料抗生素的養殖應用研究，如澳大利亞科學家研制成功Steyregg、Delacon和Biotechnik等天然植物產品，可以提高動物的生產性能，促進消化，提高抗病力等作用。以上這些基礎工作是中草藥能夠成功應用于飼料工業的重要前提條件。