奶牛乳房細菌抑制藥物機制及新藥特點

HUANGMEIKEJI · 發表于 2010-5-15 11:09:44

一、
抗生素常常不起作用的原因

眾所周知，細菌的耐藥性是抗生素不起作用的一個重要原因之一。另外一個重要原因是：抗生素無效是與感染部位的低氧環境有密切的相關性。

美國PHOPE教授及其同事做了如下實驗：將探針放置在皮下，位于實驗動物股側部。他們在實驗動物股側部作了一個傷口，應用改良的19號穿刺針置于10厘米長的硅膠管中，這個裝置叫張力計。由于硅膠可以允許氧自由通過，張力計中鹽水(經過平衡后)的氧分壓就反應了周圍組織平均氧張力。放置張力計后，在外科手術后的一段較長時間我們都可以檢測皮下組織中氧的水平。在外科手術部位后來感染的動物中，他們的主要發現是：

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皮下組織氧分壓低；

換言之，皮下組織氧水平越低，傷口發生感染的可能性越大；

美國PHOPE教授表示有三條證據顯示由于灌注改變引起氧分壓的改變，從而導致免疫系統有較大的變化。第一，有低氧血癥的動物更易于出現感染；第二，動物實驗結果顯示傷口和組織腫脹與細菌清除率、以及局部的病原菌（細菌）與氧壓力之間有相關性，氧壓力最為嚴重的范圍是0～40mmHg，與目前的（在實際感染動物中）研究發現相同；第三，近來的資料顯示，低氧環境過早激活白細胞，導致當其實際接觸細菌時抗菌功能無效。在PO2低時，在組織中氧壓力變化的結果可以導致特異性免疫機制降低。

在組織低氧分壓與抗生素無效性的研究中，提示感染傷口的“低氧與抗生素無效相關”。試驗證明，“氧氣和抗生素殺菌作用是相加的”，8～9并且在低氧血癥的傷口抗生素的預防作用很低的。

上述的機制是大多數抗生素起作用時所要針對，也就是說代謝旺盛和復制的細菌是作用的靶位。例如，某些抗生素能夠阻斷細菌合成新的DNA。其他一些是阻斷新的

細胞壁合成，但是如果細菌處于休眠狀態，就不需要合成新的DNA。生命周期中最主要的時間就合成它們分裂時所需的新的細胞壁物質，每個子體需要有自己完整的細胞壁。

從這里我們可以看到，在低氧性傷口中，沒有抗生素打擊的目標，細菌仍是存活的，并且分泌較低水平的酶和毒素損傷傷面。但是它們是潛藏的，在某種程度上類似于潛艇藏在水面下一樣，繼續造成損害，但又是很難根除。

這就解釋了你從皮膚潰瘍中或在皮膚表面找到的細菌在實驗室生長（體外）時，培養基有正常的以及可以調節的氧分壓，因此細菌正常代謝和正常復制，抗生素對它就起作用。但是當你將同一株置于低氧性皮膚創面時（體內），它們對抗生素就沒有反應，其結果是感染在繼續，如果置于高氧性皮膚創面時，它們對抗生素就敏感。所以，對于難愈性皮膚感染，其感染部位低氧環境是“抗生素”不起作用的關鍵之一。低氧環境

包括：感染部位有細菌等致病生物產生的毒素、乳酸等等，它們消耗大量局部的氧。

二、細菌抵抗藥物的機制

許多細菌有毛發樣突出，這樣可以使它們黏附在皮膚或傷口組織上。以這種黏附方式可以阻止沖洗皮膚或創面時將其沖掉。黏附細菌的反義，就是浮游狀態細菌。歷史上，微生物學家以及感染疾病專家主要關心浮游狀形式。但是，如我們將同一株菌放置于創面中，它們更容易形成黏附的生物膜細菌群落。

1、細菌的黏附

細菌黏附于表面后，很快出現許多以前靜止的基因被激活。

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這些黏附的細菌分泌一種稠厚的表層，形成保護屏障，細菌在膜下存活，科學家將這種細菌菌落稱為“生物膜”。

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家將這種細菌菌落稱為“生物膜”。

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細菌在膜下繁殖，因此，隨時間推移，就會形成多種或許多層細菌夾在其中。

2、生物膜的生理學

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氣體可以由兩個方向彌散透過膜，因此氧氣進入這個生物塊中，而二氧化碳可能彌散出來。膜上有非常小的孔，允許水進入到生物膜中，又從其他孔流出。

上層致密的細胞塊阻止彌散進入的氧氣透到下層的細胞，如上所述，生活在低氧環境中的細菌通過普遍應激反應，變成惰性的細菌，從而對“抗生素”不敏感。

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另一方面，由于多數抗生素分子太大，一些抗生素是不能通過上層菌落的生物膜，因此就殺滅不了下層的細菌；有些抗生素能透過生物膜，也殺滅了上層的細菌，但是抗生素殺滅不了下層細菌，因為如上所述，下層有低氧存在，下層的細菌通過應激反應，成為了惰性細菌，“抗生素”對它們不起作用。