利巴韋林對豬的毒性觀察

牛莫王 · 發表于 2010-4-2 17:34:01

豬對利巴韋林特別敏感，尤其是口服，對豬的毒性很大。雖然，關于豬利巴韋林中毒的病例時有報道。但對豬利巴韋林中毒的病理變化及發病機制尚缺乏系統的研究報道。本試驗擬通過對生長豬飼喂高劑量(0．1～0．2 g／kg體重)的利巴韋林，使實驗豬發生急性利巴韋林中毒，建立豬利巴韋林急性中毒實驗動物模型，觀察試驗豬的發病情況、臨床癥狀，檢測組織臟器的病理性損傷及血液指標的變化，探討利巴韋林中毒的病理變化及發病機制，以便為豬利巴韋林中毒的診斷和防治提供理論依據。
  1材料與方法
  1．1試驗動物  70日齡體重20 kg左右的大長二元商品豬9頭，聊城市某商品豬場提供。
  1．2試驗材料利巴韋林購自廣州慶星制藥有限公司(批號0608848)；生長豬全價配合飼料購自六合飼料公司；組織切片機購自德國LEICA公司；三分類全自動血細胞計數儀購自北京松上技術有限公司。
  1．3試驗設計將9頭70日齡體重20 kg左右的仔豬平均分為3組(A、B、C)，每組3頭，A組和B組分別O．1 g／kg體重和0．2 g／kg體重利巴韋林拌料，連喂5 d，C組飼喂正常飼料作為對照，每天觀察記錄臨床癥狀和生理指標。試驗第5天時，各組豬進行前腔靜脈采血l．5 mL，使用全自動血細胞計數儀進行檢測，第6天各組豬全部屠宰，觀察病理變化，采取所有試驗豬組織，l0％中性福爾馬林固定，制作病理切片，觀察組織病理變化并拍照。
  2結果與分析
  2．1  臨床癥狀
  2．1．1  A組豬臨床癥狀  連續6 d的臨床記錄和生理指標結果表明，A組試驗豬前2 d精神狀態良好，飲食和糞便較正常，體溫有所升高；隨著中毒時間逐漸延長，試驗豬的精神倦怠而喜臥，飲食逐漸下降，糞便變稀，顏色變淡、變黃，后期出現便秘癥狀。皮膚發白，部分黃染，出現貧血癥狀，可視黏膜黃染，后期食欲廢絕，體溫下降，尿液變紅，出現血紅蛋白尿，至第6天時，死亡1頭。
2．1．2  8組豬臨床癥狀  連續6 d的臨床記錄和生理指標結果表明，B組試驗豬(0．2 g／kg體重／d)前2 d精神狀態良好，食飲未見異常，糞便顏色正常，有喘息現象。隨著中毒時間逐漸延長，試驗豬的精神倦怠而喜臥，體溫升高，飲食逐漸下降直至廢絕，糞便變稀，顏色變淡、變黃，后期出現便秘癥狀，皮膚發白，并有大量皮屑，部分黃染，貧血癥狀明顯，后期食欲廢絕，體溫下降，尿液變紅，出現血紅蛋白尿，最終全部死亡。
2．1．3對照組臨床癥狀  對照組豬的臨床觀察記錄和生理指標記錄顯示，各項指標均在正常范圍之內。
2．2血液檢測其結果見表1。
結果顯示，A組豬(0．1 g／kg·d)紅細胞數、血紅蛋白、紅細胞壓積明顯降低且遠低于標準值；白細胞數變化不明顯。血小板數，在試驗期較高，抗凝性能下降。8組豬紅細胞數，血紅蛋白、紅細胞壓積減少明顯，且遠低于標準值；白細胞數，較明顯的增加。血小板數，在試驗期較高，抗凝性能下降。對照組各項指標均在標準值范圍內，未見異常。本文來自www.powerpigs.net豬場動力網。
2．3剖檢病變A組(0．1 g／kg·d)：死亡仔豬，皮膚蒼白，局部黃染明顯。未死豬貧血，輕度黃疸，極度衰弱。8組(0．2 g／kg·d)：已全部死亡，皮膚蒼白，皮屑多，局部黃染明顯。A組和8組豬剖檢眼皮下脂肪黃染，肌肉色淡，有的有散在出血點；多處淋巴結腫大，有的出血；肺腫大、色淡、質軟，有多量白色氣腫區；心臟縱溝、冠狀溝脂肪黃染，心肌色淡，有出血點；脾臟腫大、質脆，呈暗紅色；肝臟腫大，色淡、質脆，有明顯淤血現象；腎腫大、色淡，有出血，包膜易剝離，質脆易碎；胃漿膜面色淡，胃黏膜水腫、充血、出血、潰瘍，胃黏膜脫落；十二指腸、空腸、回腸、大腸、直腸腸管漿膜面淤血，腸內容物少，有臌氣，腸黏膜腫脹、充血、出血，十二指腸有黃色纖維素性固膜，腸系膜有出血、水腫，腸系膜淋巴結腫脹、輕度出血；膀胱尿液充盈，尿呈黃棕色；腦組織充血、水腫。C組各器官未見明顯的病理變化。觀病變無顯著差異。
2．4組織學病變
2．4．1  A組豬和B組豬病理組織學觀察  從形態學角度看，兩組豬組織無顯著差異。
脾臟白髓內淋巴細胞明顯減少，體積萎縮，紅髓內有大量紅細胞；淋巴結組織充血、水腫，淋巴細胞減少，嗜酸性粒細胞浸潤；肝可見肝細胞腫大，顆粒變性及輕度脂肪變性，小葉中心區肝細胞病變較明顯；腎小管上皮細胞顆粒變性，以近曲小管最為明顯，近曲小管和集合管內含有透明管型，間質充血、出血；腸黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，固有層充血、水腫，嗜酸性粒細胞浸潤；腦中小動脈及毛細血管充血，血管周圍間隙增寬；胃黏膜固有層充血、水腫，少量嗜酸性粒細胞浸潤；心肌纖維間質充血、出血；肺問質、肺泡壁輕度充血。
2．4．2對照組各組織器官未見明顯病理組織學病變。
3  討論
目前，世界衛生組織(WHO)藥品不良反應數據庫中，有關利巴韋林的不良反應報告共8 600余例，涉及不良反應26 000余例次，其中不良反應表現為溶血性貧血的有123例次。本試驗A組和B組試驗豬紅細胞數、血紅蛋白、紅細胞壓積明顯降低，遠低于標準值，皮膚蒼白，可視黏膜黃染，尿液變紅，血液抗凝性能下降，說明利巴韋林可以導致豬產生嚴重的溶血性貧血。
嗜酸性粒細胞的增多主要見于過敏性反應和寄生蟲感染等，本試驗結果顯示各試驗組豬均表現出胃、腸道黏膜發生以嗜酸性粒細胞浸潤為特征的炎癥反應，高劑量組肺泡內有少量紅細胞，并見嗜酸性
粒細胞浸潤，說明利巴韋林能夠引起豬的過敏性炎癥反應。同時各試驗組豬免疫器官體積萎縮，淋巴細胞數量減少，說明利巴韋林能夠影響豬的免疫功能。

牛莫王于 2010-4-2 17:51 補充以下內容

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