抗菌藥物----喹諾酮歷史與發展

Icandoit · 發表于 2008-10-10 22:59:21

抗菌藥物----喹諾酮歷史與發展

喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類合成抗菌藥。
喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進一步造成染色體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。它們對細菌顯示選擇性毒性。當前，一些細菌對許多抗生素的耐藥性可因質粒傳導而廣泛傳布。本類藥物則不受質粒傳導耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。

喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對革蘭陽性菌的作用較弱（某些品種對金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用）。

喹諾酮按發明先后及其抗菌性能的不同，分為一、二、三代。

第一代喹諾酮類，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用。具體品種有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因療效不佳現已少用。

第二代喹諾酮類，在抗菌譜方面有所擴大，對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷桿菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是國內主要應用品種。此外尚有新酸（Cinoxacin）和甲氧喹酸(Miloxacin），在國外有生產。

第三代喹諾酮類的抗菌譜進一步擴大，對葡萄球菌等革蘭陽性菌也有抗菌作用，對一些革蘭陰性菌的抗菌作用則進一步加強。

本類藥物的不良反應主要有：①胃腸道反應：惡心、嘔吐、不適、疼痛等；②中樞反應：頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；③由于本類藥物可抑制γ-氨基丁酸（GABA）的作用，因此可誘發癲癇，有癲癇病史者慎用；④本類藥物可影響軟骨發育，孕婦、未成年兒童應慎用；⑤可產生結晶尿，尤其在堿性尿中更易發生；⑥大劑量或長期應用本類藥物易致肝損害。

本類藥物的相互作用有：

1．堿性藥物、抗膽堿藥、H2

2．利福平（RNA合成抑制藥）、氯霉素（蛋白質合成抑制藥）均可使本類藥物的作用降低，使萘啶酸和氟哌酸的作用完全消失，使氟哌酸和環丙氟哌酸的作用部分抵消。

3．氟喹諾酮類抑制茶堿的代謝，與茶堿聯合應用時，使茶堿的血藥濃度升高，可出現茶堿的毒性反應，應予注意。

第四代喹諾酮類

第四代喹諾酮類抗菌藥除了保持第三代喹諾酮抗菌譜廣、抗菌活性強、組織滲透性好等優點外，抗菌譜進一步擴大到衣原體，支原體等病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強于第三代。
      臨床上主要用于對葡萄球菌屬、鏈球菌屬（肺炎球菌除外）、腸球菌、粘膜炎莫拉菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、摩氏菌屬、普羅威登斯菌屬，流感嗜血菌，綠膿菌，不動桿菌、類桿菌屬所致的燙傷感染、手術感染、慢性呼吸系統疾病的二次感染，肺炎、肺化膿癥，腎孟腎炎、膀胱炎、前列腺炎，膽囊炎、膽管炎、肝膿腫；腹腔內潰瘍、腹膜炎、生殖系統感染和骨腔腹膜炎等
一體內過程
      1．吸收大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全，血藥峰濃度相對較高，除諾氟沙星和環丙沙星外，其余藥物的吸收均達給藥量的80%～100%。喹諾酮類可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而
不能與含有這些離子的食品和藥物同服。
2．分布喹諾酮類藥血漿蛋白結合率低，組織和體液中分布廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內膜的藥物濃度高于血藥濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎癥腦膜進入腦脊液達到有效治療濃度。
3．代謝與排泄喹諾酮類藥少量在肝臟代謝或經糞便排出，大多數主要是以原形經腎
臟排出。
二藥理作用
      喹諾酮類藥是殺菌劑，對靜止期和生長繁殖期細菌均有明顯作用。即使血藥濃度已降低到無法檢測水平，仍在2～6 h 內對某些細菌有明顯抑制作用，說明有明顯抗菌后效應。
第四代在第三代的基礎上，抗菌譜進一步擴大，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應。
三抗菌機制
      主要是抑制細菌的DNA 回旋酶（DNA gyrase），從而干擾細菌的DNA 復制。DNA 回旋酶是2 個A 亞基和2 個B 亞基組成的四聚體，A 亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B 亞基結合ATP 并催化其水解，使DNA 的前鏈經缺口后移，A 亞基再將此切口封閉，形成DNA 負超螺旋。喹諾酮類藥物則作用于DNA 回旋酶A 亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細菌DNA 合成，最終導致細菌死亡（見圖35-2）。近年來的研究還表明：① 此類藥物的作用靶位除細菌DNA 回旋酶外，還包括拓撲異構酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓撲異構酶Ⅳ主要負責將子代的DNA 解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA 解環連而干擾DNA 復制（見圖35-2）。② 在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA 回旋酶。③ 另有研究認為喹諾酮類還可能與抑制細菌RNA 和蛋白質合成，誘導菌體DNA 錯誤復制等有關。

四耐藥性
      細菌對喹諾酮類天然耐藥率極低，但后天耐藥卻發展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A 基因突變導致DNA 回旋酶A 亞基與藥物的親和力下降有關。
五臨床應用
      1．泌尿生殖道感染用于多種細菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細菌
等引起的單純性、復雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。
2．腸道感染治療多種細菌如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬導致的腹瀉、胃腸炎和
細菌性痢疾，也可有效治療耐藥菌株傷寒、副傷寒和其他沙門菌屬感染及大腸桿菌引起的
旅行性腹瀉。
3．呼吸道感染常用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇
炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的
肺炎和支氣管感染。可替代大環內酯類抗生素用于嗜肺軍團菌和其他軍團菌所致的感染。
左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺
炎。
4．骨骼系統感染用于革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關節感染。
5．皮膚軟組織感染用于革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。
6．其他培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗
血癥；也可作為β 內酰胺類治療全身性感染的替代藥。
六不良反應
      不良反應均較輕，能被大多數患者所耐受。
1．胃腸道反應最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常
與劑量有關。
2．神經系統反應表現為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見；嚴
重時可發生復視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經和幻覺、幻視等精神癥狀，但極少見。
劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿或NSAID 合用易出現，產生機制可能與喹諾酮
類抑制中樞抑制介質GABA 與其受體結合有關，因此，不宜用于有中樞神經系統疾病或病
史（尤其是有癲癇病史）的患者。
3．過敏反應發生率0.6%。可出現血管神經性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀；偶
見過敏性休克；個別出現光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見。用藥期間應避免陽光直
射。
4．軟骨損害幼年動物負重關節有損傷，臨床發現兒童用藥后可出現關節疼痛和水腫，
所以不宜用于兒童和孕婦。
5．其他少數患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥后可恢復。藥物可經乳汁
分泌，用藥期間暫停哺乳。
七藥物相互作用
      1  抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類在肝臟的代謝，同服時可增加它們的血藥濃度而引起不良反應。
   2  與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會減少其從腸道吸收，應避免同服。
   3  與茶堿或非甾體類抗炎鎮痛藥同用，可增加中樞的毒性反應。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。
八、常用第四代喹諾酮類藥物
1  莫西沙星：于1999 年批準用于臨床，有文獻稱為第四代喹諾酮類藥物。口服吸收率為90%，體內分布較環丙沙星廣，t1/2 為12～15 h。對多數陽性和陰性菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體作用強；對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強于環丙沙星；對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應少，至今未見嚴重過敏反應，幾乎沒有光敏反應。

新藥第五代喹諾酮LM-K

2002年日本醫藥學家研究合成了一種新的喹諾酮類藥物，這一具有突破性的合成藥物的抗菌作用是同類藥物的幾十倍，是頭孢類的十幾倍，因其具有很大的優勢，所以被日本列為國家級重點藥物開發項目。它就是第五代喹諾酮（代號LM-K）。2003年廣東麒瑞醫藥公司首次引進LM-K，屬國內首家也是目前中國唯一一家的正式生產LM-K的企業，并被列為國家儲備藥品。LM-K的作用機理：象以往的喹諾酮類藥物，例如恩諾沙星，其作用機理是通過作用于細菌的脫氧核糖核酸（DNA）的回旋酶亞基A結合，進而抑制酶的切割與連接功能，進而阻止細菌DNA復制，從而對大部分G-菌有較強的殺滅作用。而LM-K（第五代喹諾酮）可直接作用于細菌的DNA回旋酶，抑制DNA的合成。從而更進一步殺滅細菌。我們把LM-K（第五代喹諾酮）與當前最新的第四代四環素甲環菌素（LM-J）進行配伍，發現了更好的臨床效果：

  如細菌殺滅表所示：LM-K（第五代喹諾酮）與第四代四環素甲環菌素（LM-J）的完美組合，不但對副豬嗜血桿菌有著超強的敏感性，而且從最常見的鏈球菌、放線桿菌、巴氏桿菌，它同樣有著更明顯的效果。