轉 中獸藥研究開發所面臨的挑戰

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中獸藥是按照中醫學理論,根據藥性和病癥的需要,將中藥加工成適合于動物疾病防治的藥劑。中獸藥的研究與開發,是指新中獸藥從實驗室發現或發明到上市應用的整個過程,是一項綜合利用各種學科和高新技術的系統工程。近年來,由于計算機技術、現代藥劑學、現代分析技術、現代合成技術、生物技術的應用以及藥物化學與分子生物學、免疫學等學科的交叉滲透,中獸藥的研究開發進入了新的發展階段。
1　中獸藥研究與開發所面臨的問題
1. 1　中獸藥數量有較大幅度增多,劑型較單一《中華人民共和國獸藥典》( 2000年版·二部)共收載中藥材473種,成方制劑183種,較1990年版《中國獸藥典》新增成方及單味制劑87種。成方制劑的劑型仍以散劑為主,單味制劑的劑型以流浸膏劑、浸膏劑、酊劑居多。注射劑和片劑有較大的發展,而合劑(口服液) 、顆粒劑、酊劑、灌注劑作為新劑型也出現了。
1. 2　中獸藥質量標準整體水平有所提高,但仍任重道遠
薄層色譜法作為中獸藥內在質量的主要鑒別手段之一,在現階段對于成分復雜的中獸藥,尤其是成方制劑的鑒別得到進一步普及和應用。高效液相色譜法測定成方制劑有效成分的含量已成為中獸藥質量控制的重要項目,而多種檢測方法的結合與應用使質量標準更趨科學。但由于藥材生產尚未達到基地化、規模化、標準化,造成藥材質量相差懸殊,而不穩定的藥材難以生產出質量穩定、合格優質的產品。另一方面,國內中獸藥生產單位由于硬件(如大型儀器高效液相色譜儀等)和軟件(如人才、技術等)條件的不足,使得中獸藥質量標準在研究時,對其制定粗糙;生產上市時,對其控制不力。
1. 3　中獸藥研究與開發受到了重視,但產業基礎薄弱,資金投入嚴重不足
食品數量滿足人的溫飽后,食品質量倍受重視,人們更關心食品的安全性。為提高食品安全性,經濟發達國家在獸藥管理中更加全面地評價獸藥的安全性,淘汰動物源性食品殘留量較高的獸藥,規定獸藥的停藥期(休藥期)或棄乳期等。這些措施雖然提高了動物源性食品的安全性,但并不能根本解決上述問題。因而他們十分重視研究開發新藥物,尤其在研究開發中醫藥上投入了大量資金和人力。近年來,我國在免疫增強劑尤其是中草藥飼料添加劑上的研究開發較多。但縱觀全局,我國的中獸藥產業基礎仍然很薄弱,資金投入嚴重不足。全國現有2400多家獸藥生產企業,90%以上是中小型企業,年產值在2000萬元以上的企業只有200多家,大部分企業缺乏與國外企業的競爭能力。在這些獸藥企業中,實施GMP管理或取得《GMP合格證》的企業目前只有三四家。而且大部分企業是制劑廠,西藥原料廠有150家左右,中藥原料廠卻很少。在中獸藥制劑藥廠中,生產工藝大多數落后,采用手工操作居多,機械化自動化程度相當低。因此,企業除了維持自身運轉后,很難拿出資金投入到新中獸藥的研究開發中去,而國家投入到中獸藥研究中的資金也少的可憐。
1. 4　產品結構不合理,難以形成規模
無論是中獸藥治療還是中獸藥飼料添加劑,在治療病種和產品劑型等方面還存在一哄而上、低水平重復現象。這種情況極不利于研制生產技術含量高、擁有自主知識產權和具有國際競爭力的產品,客觀上使得這些單位無符合市場規律的拳頭產品,因而也就無法形成規模。
1. 5　中獸藥產品技術含量低
目前,中獸藥產業的生產水平與其他產業相比,其高新技術含量不高,生產設備落后,程序化、自動化程度不高,生產工藝參數與參數的控制達不到客觀控制,或在實際生產中同一品種產品質量相差較大,有的甚至同一藥廠生產的產品各批次間的質量也不穩定。另一方面,中獸藥產品劑型原始,大多以散劑為主,因而導致用藥量大、適口性差、運輸不便、用量難以掌握等缺點,這樣使得中獸藥難以滿足國內外市場的需求。
1. 6　中獸藥研究與開發的技術路線不規范或錯誤
在中獸藥研究與開發的過程中,完善藥審系統所需科技資料是必不可少的工作。因此事先應全面了解新中獸藥的分類,以及每一類所需申報資料項目及要求。而技術路線是試驗研究的核心部分,其正確與否關系到中獸藥研究開發的成敗。如有人研制防治雛雞白痢的中藥制劑,設計人工致病試驗時,既不安排陽性對照組,又不設西藥治療組或同類藥品治療組,試驗結果也就無法證明研制的新中獸藥制劑確實比以往制劑具有較好的療效。再如研究中西藥復方制劑時,應設新藥復方組、新藥復方中藥成分組、新藥復方西藥組,這三組在同等條件下進行試驗。如果缺乏這一拆方試驗,結果就無法說明中藥制劑在中西藥復方中的真實功效,也不能說明中西藥復方的配伍合理。當然這樣的技術路線也在新中獸藥評審時無法通過。
1. 7　軟條件嚴重不足
在中獸藥走向國際化及科學化現代化的今天, 中獸藥研究與開發的人才匱乏,隊伍整體素質較低,缺乏繼續教育和培訓制度,缺乏現代化大型企業管理經驗和技術人才。中獸藥研究和開發規范、中獸藥生產法規、市場管理法規等,目前仍然不健全或缺乏。

2　中獸藥研究開發的展望
21世紀將是科學技術突飛猛進的時代,將是以科學技術為主要特征的推動產業迅速發展的新時代。醫藥工業是最有前途的高技術產業之一,也是高利潤產業之一,國際間的競爭會愈加激烈。21世紀初期,新中獸藥研究開發可能主要表現出以下特點。
2. 1　中獸藥有效成分的研究趨于成熟,方劑配伍規律有大的發展
目前,關于什么是中藥有效成分的認識很不一致。有人提出中藥介于藥物和食品之間的論點,認為中藥材中所有化學成分都是有效成分(簡稱全成分論) ;另有一些人提出中藥復方的作用為多成分和多靶點綜合效應的觀點(簡稱多成分論) ;但最多數人認為中藥復方的作用為其主要有效成分和次要有效成分的綜合效應。相應地,建立和發展了一種適合于體外研究中藥藥理的新方法中藥血清藥理學。其研究中藥有效成分的切入點為血清。其研究路線:吸收入血成分→吸收入血成分生物活性→有效成分化學結構→有效成分組成復方中藥制劑→驗證→中獸藥復方制劑→質量標準。它能通過有效成分在血中的動態變化、相互作用及藥效的相互關系,更好地反映中藥復方的配伍原則和藥物的量效關系,并在一定程度上揭示中藥及其復方在胃腸內處置過程中活性成分的轉化與改變,為復方藥物的動力學研究奠定了基礎,為復方的深入研究提供了一條行之有效的途徑。但由于中藥血清藥理學方法起步晚,尚有許多問題需要探索和完善,相信今后經過不斷的研究實踐,使該方法日趨成熟,而中獸藥有效成分的研究因該方法的引入而變得快速、科學、成熟,為中獸藥內在質量和檔次提高、推動中獸藥現代化發展鋪平道路。
2. 2　注重新技術和新劑型的應用
超微細粉末化技術用于中獸藥粉碎,使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全,提高生物利用度;超聲波提取有效成分省時、低溫、提取率高;超臨界流體萃取技術( SFE)效率高、速度快、選擇性好,沒有溶劑殘留而且適于熱敏物質;以超濾為代表的膜分離技術高效、低耗,使用范圍廣,易于操作控制;而噴霧干燥、冷凍干燥等濃縮技術改變了傳統中藥制劑的形象。隨著制粒、包衣、固體分散物、β - 環糊精包合物、微型包囊技術等制劑新工藝的引入必將極大改善中獸藥加工的技術水平,劑型隨之改進和創新是必然趨勢。可溶性粉劑、膠囊劑、膜劑(包括透皮制劑等) 、噴霧劑(包括氣霧劑) 、澆潑劑、栓劑、控釋制劑、緩釋劑和靶向藥物制劑等將為中獸藥新藥的研究開發帶來新的方向。
2. 3　逐步實現中獸藥質量標準化
隨著WTO的加入,我國獸藥市場將走向國際化,中獸藥產業面臨國內外的激烈競爭,尤其是面對國內外醫藥企業咄咄逼人的挑戰,我國必將建立中獸藥材生產基地,規范中獸藥材種植和加工,穩定中獸藥材質量;使用先進飲片加工技術和設備,發展優質飲片;組織力量對國內外成功藥品質量控制方案進行分析研究,制定出既符合中獸藥特點又能得到國際認可的中獸藥質量控制標準,如含量測定、指紋圖譜、重金屬質量標準以及探索中藥質量的生物檢測模型和控制標準等。同時,積極開展有效成分的研究,運用先進的技術手段,提出中獸藥質量控制指標,保證了中獸藥質量的可靠。
2. 4　計算機技術在中獸藥現代化進程中發揮巨大的作用
隨著以計算機為載體的各種自動控制、圖象分析處理、視聽技術在中藥獸研究的應用,中獸藥研究手段將會產生質的飛躍。其主要表現: ( 1)中獸藥藥理研究將借助計算機自動控制、圖象分析處理、多媒體和電子工程等多種新技術、新方法, 中獸藥藥理研究手段和方法將趨于規范化、標準化;各種新的和敏感指標的提取、分析,給長期受研究方法限制而處于困惑的中獸醫“證”動物模型、中獸藥藥效的研究帶來方法上的革命。(2)計算機中獸藥輔助設計分析系統將極大地豐富中獸藥微量篩選、分離的各種化學分析技術和方法,各種復雜的有效成分將借助計算機技術得以確認,并進行模擬設計、衍化和重組。(3)從栽培到工業化生產的全過程中,中獸藥材質量的控制,計算機圖象分析處理和顯微技術CT、核磁共振等技術的融合將不斷完善生物標本保存、中獸藥材鑒定、成分分析的方法和技術。(4)在現有各種中獸醫藥文獻數據庫的基礎上,利用KDD (Knowledge Discovery in Database)技術,將不斷完善和建立中獸藥(復方)臨床療效中醫“證” 物質基礎數據庫,中獸藥有效物質基礎植物科屬親緣關系數據庫等各種中獸醫藥研究數據庫;通過計算機的分析篩選,有可能構筑新的更有效的中獸藥方劑;各種中獸醫藥術語標準翻譯庫、中外文譯釋庫將逐步建成并進入國際互聯網。
2. 5　中獸藥逐步實現現代化、科學化
中獸藥現代化、科學化,不是簡單地將中獸藥研究成具有現代科學標志的西藥,也不是將現有中獸藥標準化和規范化, 而是通過現代科學知識和技術方法對中獸藥研究,中獸藥基本內容可給予現代科學闡述的藥物,包括物質和生物活性兩方面。從物質方面講,通過現代科學的化學乃至生物學的配合研究,明確中獸藥基本內容的相關方面,其物質基礎如何。例如:藥物的寒性,到底哪些類型的化合物呈現寒性作用;清熱解毒作用,到底哪些類型化合物作用機體后,會起到此類作用,等等。歸結一句話,明確中獸藥所組成化合物的結構與其作用關系。從生物活性方面講,明確中獸藥基本內容的相關功效方面,如何以現代科學的生理、生化、病理等指標和術語表達。例如:藥物的寒性,到底影響機體如上指標的那些方面,才能起到治療熱癥的作用。當然,中獸藥現代化、科學化研究是一個龐大的系統工程,仍需有一些理論和方法去突破,因而注定實現它也是一個較長的過程。
2. 6　以市場規律為導向的中獸藥研究開發機制將形成
隨著社會的發展,人們生活水平的提高和大工業的空前發展,帶來了環境的惡化,人類生活條件和生存環境發生了很大的變化。一方面人們對生活質量的提高需求迫切,另一方面食物源性的農藥、獸藥殘留嚴重危害人類的健康,化藥抗生素的毒副作用及耐藥性問題日益突出,這使得人們不得不將疾病, 尤其是動物疾病的防治轉為中獸藥的研究開發。但中獸藥研究開發將必須以市場規律為導向。通過調查研究畜牧業生產的需求,以市場需要為出發點,研究開發出繼續和長期需求的品種,如防治豬瘟、禽流感的中獸藥,促生長和改善動物產品質量的中草藥飼料添加劑等;研究開發不同技術含量適合不同種群及消費層次的動物防治中獸藥,使中獸藥走向世界。

2. 7　中獸藥研究開發的試驗方法的規范化法規將逐步健全
新獸藥研究總的要求是“依法申報,立題有據,安全有效, 穩定可控”。1987年國務院發布的《獸藥管理條例》和1988年農業部發布的《獸藥管理條例實施細則》中,規定了獸藥研制審批的準則; 1989年農業部《新獸藥及獸藥新劑型管理辦法》進一步規定了研制要求、申報審批內容與程序。隨著研制者對這些法規的熟悉以及主管部門對規定的全部申報資料全面嚴格達標的實施,對中獸藥研究開發的法規逐步走向正規。而農業部正在和已經組織編寫、公布的有關藥學、藥理學、毒理學、臨床、殘留的實驗方法的標準化,將更加加速中獸藥研究開發法規的健全。
2. 8　中獸藥的知識產權愈加重視
1993年1 月起,我國實行了新的專利法,對所有化學品(包括生物技術藥品)都給予專利保護。而中藥知識產權對我國中藥界還是一個不十分明確的概念,這主要表現在對中藥的知識產權內容還不清楚。現行專利法中,有效保護中藥,尤其是中獸藥的知識產權手段和方法還不多。隨著中藥(包括中獸藥)知識產權的研究和實踐,專利知識產權有關知識的普及,必將提高中藥行業的知識產權保護意識,健全知識產權保護法規,以維護我國中藥的自主知識產權利益。

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新獸藥的報批路太“艱辛”了，所以大部分廠選擇了眼前利益--套個批號生產，先賺錢再說。中獸藥也是如此的境況的。

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