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一個關于基因干擾素的問題
3、干擾素作用機理
3.1、干擾素主要生物學功能
3.1.1、干擾素作用特點 作為機體最重要的細胞因子之一,干擾素主要生物學功能體現為廣譜的抗病毒活性和免疫調節(jié)功能,其作用特點可概括為(楊業(yè)華主編,2000;周光炎主編,2000):1、干擾素屬誘生蛋白,正常細胞一般不自發(fā)產生干擾素,在受誘生劑(包括病毒、細菌和某些化學合成物質)激發(fā)后,干擾素基因去抑制而表達;2、干擾素系統(tǒng)是目前所知的發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系,可在很短時間(幾分鐘內)使機體處于抗病毒狀態(tài),并且機體在1-3周時間內對病毒的重復感染有抵抗作用;3、干擾素的抗病毒效應是通過與靶細胞受體結合,誘導抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用,對病毒起抑制作用而非殺滅;4、干擾素具有種屬特異性,并且不同病毒、不同細胞對干擾素敏感性不同;5、I型和II型干擾素發(fā)揮不同效應,不能相互替代。
3.1.2、干擾素主要生物學功能 目前對INF-α、β、γ生物學功能和作用機理研究報道較多,I型和II型干擾素來源不同(INF-α主要由單核巨噬細胞產生,INF-β來源于成纖維細胞,而INF-γ主要產生于αβT細胞、γδT細胞和NK細胞),揮發(fā)的生物學效應存在一定差異。干擾素的主要生物學功能可概括為(Samuel,2001):1、廣譜抗病毒功能:I型和II型干擾素基因均可經誘導劑激活而表達,表達產物通過特定信號轉導通路,激活干擾素誘導基因的轉錄,機體合成多種具阻斷病毒復制功能的抗病毒酶和蛋白質,抵抗病毒對機體細胞的感染;2、免疫調節(jié)功能:I型干擾素可增強MHC-I類分子表達,而強烈抑制MHC-II類分子表達;II型干擾素可促進MHC-II類分子表達,兩類干擾素的協(xié)同調節(jié)作用,使機體處于最佳免疫應答狀態(tài)。此外INF-γ的生成可促進Th0細胞向Th1分化,而抑制Th2的生成,由于Th1和Th2分別介導機體細胞免疫和體液免疫,因此INF-γ可根據不同病原感染,與其它細胞因子(如IL-4等)共同作用,對機體進行免疫干預,實現免疫系統(tǒng)防御功能。3、免疫增強功能:I型和II型干擾素均可刺激NK細胞并增強其殺傷功能,有利于機體清除病毒感染;此外INF-γ是主要的巨噬細胞活化因子(macrophage-activating factor,MAF),促進巨噬細胞吞噬能力和炎癥反應,并可直接促進T、B細胞分化和CTL成熟,刺激B細胞分泌抗體,從而增強機體免疫機能。
3.2、干擾素抗病毒機理 干擾素基因的激活和表達是機體第一道病毒防御體系,它先于機體的免疫應答反應。雖然干擾素還具其它多種生物學功能(如對免疫系統(tǒng)的調控、影響細胞生長、分化和凋亡等),但干擾素對入侵病毒的非特異性抑制功能,對于許多疾病的預防和治療意義重大。
根據對人和小鼠的相關研究,干擾素對病毒的防御反應主要是通過信號轉導和轉錄激活通路,導致一系列受干擾素調控基因表達,生成多種直接作用于入侵病毒的酶和蛋白質,保護機體免受感染,其中JAK-STAT通路是干擾素介導的信號轉導和轉錄激活的主要方式(Samuel,2001)。JAK為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶,包括Jak-1、Jak-2、 Jak-3、 Tyk-2,STAT(signal transducer and activator of transcription)即細胞轉導與轉錄激活因子(包括STAT-1、STAT-2、STAT-3、STAT-4、STAT-5a、STAT-5b、STAT-6),其中Jak-1、Jak-2、 Tyk-2與STAT-1、STAT-2直接參與了干擾素介導的JAK-STAT信號轉導通路。JAK-STAT通路具體過程可表示為(周光炎主編,2000;Samuel,2001):(1)首先從受誘導表達的INF-α/β和INF-γ分別與異構二聚體受體INFAR1-INFAR2和INFGR1-INFGR2的胞外區(qū)結合開始,由此激活與兩種受體胞內區(qū)相連的蛋白酪氨酸激酶Jak-1、Tyk-2與Jak-1、Jak-2;(2)STAT-1、STAT-2在Jak-1、Tyk-2催化作用下,使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體,再與干擾素調節(jié)因子-9(INF-9)形成三聚體,而兩分子的STAT-1在Jak-1、Jak-2作用下形成同源二聚體;(3)形成的三聚體和同源二聚體分別與染色體的ISRE元件和GAS元件結合,從而激活各種抗病毒基因啟動子,生成多種抗病毒蛋白,參與機體的病毒防御快速反應。
由干擾素誘導生成的抗病毒蛋白主要包括:(楊業(yè)華主編,2000;Samuel,2001)(1)雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(PKR,常稱為P1/eIF-2α),主要功能為阻斷宿主細胞mRNA合成病毒蛋白質;(2)2',5'腺苷酸合成酶(2',5'-oligoadenylate synthetase,OAS),主要功能為激活內源性RNase L,活性RNase L可降解病毒mRNA;(3)腺苷脫氨酶I(adenosine deaminase 1,ADAR1),可將病毒RNA中堿基A修飾為I而阻止病毒蛋白質合成;(4)Mx蛋白(一種GTP結合蛋白),可與病毒核蛋白結合而損傷病毒衣殼蛋白;(5)氮氧化物合成酶(nitric oxide synthase,NOS),可使機體產生NO,NO在免疫防衛(wèi)中可發(fā)揮重要作用。 |
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