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標題: 共軛亞油酸對脂肪代謝調控機制的研究進展 [打印本頁]

作者: ztjun518 時間: 2007-8-22 10:49
標題: 共軛亞油酸對脂肪代謝調控機制的研究進展
共軛亞油酸對脂肪代謝調控機制的研究進展
作者:畢晉明期號：2005年第21期



   共軛亞油酸（CLA. Conjugated linoleic acid）是一組在9與11位、10與12位、11與13位碳原子處具有順、反異構體的十八碳二烯酸的統稱。目前研究已證實，CLA具有減少脂肪沉積、改變脂肪代謝、抑制腫瘤和動脈粥樣硬化的發生、增強機體免疫力、抗Ⅱ型糖尿病、調節骨組織代謝、提高動物生產性能等功能。同時發現，CLA 更為重要的功能是對脂肪代謝的影響，因此CLA對脂肪的調節機制也就成了研究熱點。
1 共軛亞油酸（CLA）對脂肪代謝的作用機制
1.1 脂肪的合成及去向
脂肪是動物機體用以貯存能量的主要形式。脂肪的合成：葡萄糖（G）經一系列酶促反應合成脂肪酸（FA）；另一方面，G在磷酸甘油脫氫酶的作用下，形成α-磷酸甘油，然后在肝臟或脂肪組織中，FA和α-磷酸甘油脂化形成甘油三酯，隨后在脂肪細胞中不斷積累，運送，發揮功能。脂肪去向：從前脂肪細胞開始，前脂肪細胞經過增殖、分化，形成成熟脂肪細胞。成熟脂肪細胞可通過3種途徑進行代謝：①脂肪細胞的氧化、供能；②脂肪細胞的脂解作用；③脂肪細胞的凋亡。從G到脂肪合成、代謝的9條途徑也就成了CLA直接或間接作用的功能位點（見圖1）。

1.2 脂肪的功能位點調控
1.2.1 葡萄糖到脂肪酸的合成途徑
從G到FA的合成，CLA的3個功能作用位點處在3個酶促反應中：G合成乙酰輔酶A；乙酰輔酶A合成脂酰輔酶A；脂酰輔酶A合成FA。
1.2.1.1 葡萄糖合成乙酰輔酶A位點（①位點）
G進入大多數細胞的主要方式是易化擴散，葡萄糖轉運蛋白（GLUT）作為一種調控因子，在G向細胞膜內轉運過程中發揮著重要作用。已知動物體內存在多種同源的不同基因編碼的葡萄糖轉運蛋白（GLUT1~GLUT5、GLUT7），編碼這些蛋白質的基因表達程度決定著G進入細胞的數量。研究發現，GLUT的基因表達受CLA的影響，從而影響G向下一步的合成[1]。Takahashi等[4]（2002）研究表明：添加CLA可以顯著降低小鼠白色脂肪組織（WAT）和褐色脂肪組織（BAT）中GLUT4的mRNA水平，同時也降低了WAT和肩胛間BAT的重量。Kahn（1994）[2]研究表明，增加日糧中FA含量能夠對動物脂肪組織GLUT4基因表達起負調節作用，但對骨骼肌無影響。同時發現，花生四烯酸（ADA）可以抑制GLUT4基因的表達（Long，1996；Tebbey，1994等）。Roche（1998）[3]研究發現，在培養的小鼠角化細胞中，CLA降低ADA和前列腺素（PGE）合成的能力比亞油酸（LA）更強。一些試驗已證明：受多不飽和脂肪酸（PUFA）抑制的生脂酶包括脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、L-丙酮酸激酶（L-PK）和S14蛋白（參與脂肪代謝的一種蛋白）[1]。CLA作為一種PUFA在此功能位點上，可能對6-磷酸葡萄糖脫氫酶，L-PK進行抑制，從而影響脂肪酸的合成。同時，CLA對ADA的抑制作用使ADA對GLUT4基因表達的抑制作用減弱。可見CLA可以通過直接抑制GLUT4或間接抑制ADA兩種途徑來發揮調控作用（見圖2）。
1.2.1.2 乙酰輔酶A合成脂酰輔酶A位點（②位點）
此功能位點上，CLA主要是作為PUFA對乙酰CoA羧化酶（ACC）進行抑制調控，同時，脂酰CoA作為ACC的變構抑制劑，也進行負調控，間接影響了FA的合成（見圖2）。

1.2.1.3 脂酰輔酶A合成脂肪酸位點（③位點）
該途徑中存在兩個關鍵調節因子，脂肪細胞定性分化依賴因子1（ADD1）[1]（即固醇調節元件結合蛋白1，SREBP1[5]）和過氧化物酶體增殖子活化受體（PPAR）。ADD1可以提高FAS的活性，從而順利進行FA的合成。Ding等[6]（2003）研究表明，飼糧USFA對嚙齒類動物肝臟FAS轉錄的抑制作用是通過減少ADD1基因的表達來實現的。PPAR有PPARα、PPARβ、PPARγ3種亞型。它們的表達具有組織依賴性，并且在功能上也各有差異。PPARγ又有3種同功型體γ1、γ2、γ3。PPARα在肝臟、心肌細胞、腸細胞、腎小管近段細胞中表達，主要參與肝臟脂肪代謝。PPARγ主要存在于脂肪組織和免疫系統，在脂肪生成和分化過程中起著重要作用，特別是PPARγ2是脂肪細胞分化的關鍵因子，可以誘導與脂肪細胞分化相關基因的表達。ADD1與PPAR兩種調節因子之間存在著密切的聯系：ADD1能夠提供FA和FA代謝物來作為PPARγ的配體激活劑。同時，CLA也是一種PPARγ激活劑，并已證實CLA是通過Δ6脫氫作用來激活PPAR的活性的（Martha[49]，2002）。但多數試驗表明，CLA對脂肪的合成有抑制作用，所以CLA作為配體不一定是持續激活的，后來又可能作為某些配體的競爭性抑制劑而發揮抑制作用的。
已有研究表明，CLA可以明顯降低ADA的合成[3]。同時，CLA通過對環氧合酶（COX）與脂氧合酶（LOX）的mRNA蛋白表達的抑制或降低酶活力來抑制ADA衍生為前列腺素（PGE）和白三烯（LTs），從而抑制了PPARγ的激活配體[7，8]。另一途徑：CLA減少ADD1的基因表達，使PPARγ活性受到抑制不能形成激活復合物（PPARγ的轉錄激活復合物是PPAR與另一轉錄因子視黃醇衍生物+受體α結合構成的），阻斷了與DNA上游的過氧化物酶體增殖子反應元件(PPRE)結合，從而抑制了對FAS基因表達的調控，進而不能使脂酰CoA合成FA（見圖3）。但有些研究表明CLA能促進SREBP1的表達[9]。因此CLA對FA的作用機制還處在不斷探索中。

硬脂酰CoA脫氫酶（SCD）作為CLA的調控因子，也是通過PPARγ介導的。SCD的減少改變了FA之間的構成比，使C16：1和C18：1含量降低，C16：0和C18：0含量升高，這種改變降低了脂質雙層膜流動性，影響膜蛋白功能，從而影響FA的生物合成及脂肪沉積[10]。另外，CLA還是體內FA重新合成的強烈抑制劑[11]。
1.2.2 葡萄糖到α-磷酸甘油的合成途徑（④位點）
ADD1可以增加PPARγ及FA、甘油三酯合成的有關酶（FAS和磷酸甘油脫氫酶）的活性，促進脂肪的合成。在此功能位點上，CLA通過降低ADD1的水平使磷酸甘油脫氫酶的含量降低來進行調控的。
1.2.3 甘油三酯的合成到脂肪細胞的成熟（⑤、⑥位點）（見圖4）

此途徑中，CLA主要是通過LPL、PPARγ、CPT、TNF-α、Leptin5種元件來進行調控的。脂蛋白脂酶（LPL）可以使FA進入脂肪細胞合成脂質。CLA通過抑制PPARγ激活物的形成，進而使LPL的活性降低。Xu等[12]（2003）研究表明，喂食0.5% CLA4d的大鼠LPL減少。但有一些結果顯示，CLA不能使LPL減少或活性降低，相反還增加。小劑量（10μmol/l）的CLA能夠增加LPL的活性，大劑量（100μmol/l）則抑制其活性（Park[13]，1999；Lin[14]2001等)，這可能與CLA的使用劑量及CLA的后競爭抑制有關。在細胞分化試驗中發現，CLA 能刺激脂肪細胞分化，并能增加aP2和LPL的轉錄濃度（Satroy[15]，1991；Brodie[16]，1991；Diomira[17]，1999；Ding[43]，2000等）。
在前脂肪細胞增殖、分化過程中，CCAAT/增強子結合蛋白（C/EBP）的3種亞型（C/EBP、C/EBPβ、C/EBPδ）發揮著重要作用。分化過程中β、δ亞型EBP增多。兩者刺激PPARγ表達增多（主要是PPARγ2，它可以誘導與脂肪細胞分化相關基因的表達），激活的PPARγ誘導C/EBPα增多。PPARγ2和C/EBPα協同作用使與脂肪細胞分化相關的基因得以表達，從而使脂肪細胞分化，脂質在細胞中形成[10]。但在PPARγ被激活的同時，CLA發揮了抑制作用，使得脂肪細胞在增殖、分化過程中受到阻礙。Brodie等[18]（1999）用25～100μmol/l的CLA異構體混合物處理3T3-L1前脂肪細胞，能明顯抑制C/EBPα、PPARγ以及脂肪酸結合蛋白aP2的水平，表明CLA能明顯抑制脂肪細胞的增殖、分化。Satroy[19]，Brodie[20]等（1999）研究發現，在分化的脂肪細胞中加入t9，c11-CLA可以抑制3T3-L1細胞的分化，同時發現與添加量密切的關系。Diomira Luongoa[21]（2003）發現，50-M CLA可以顯著抑制T細胞的分化。同時Ronald[22]（2003）研究發現，加入CLA異構體混合物后，細胞中OROSM（oil red o-stained material）在最初2d增加10倍，以后沒有發現有增長的跡象。Satory等[23]（1999）研究發現，低濃度（1～6μmol/l）的CLA異構體混合物雖然能降低3T3-L1前脂肪細胞的增殖，但對前脂肪細胞分化反而有促進作用。
對脂肪細胞的另一調控是在脂肪細胞的大小及數量上。Azian等（2000）在Sprague-Dawley大鼠上的體內試驗表明，日糧中添加CLA只降低脂肪細胞的大小，而不減少脂肪細胞的數量[24]。同時Poulos等（2001）在Sprague-Dawley大鼠的出生前后向日糧中加0.5%CLA發現，CLA增加了小細胞的比例，減少了大細胞的比例[25]。Tsuboyama-Kasaoka[26](2000)，Azain[27]（2000）也報道，CLA可以減少脂肪細胞的大小。CLA不僅可以使嚙齒類動物細胞內過氧化物酶體（脂肪酸結合蛋白FABP，酰基輔酶A氧化酶ACO，細胞色素P4504A1 CYP4A1）增殖，還可以使細胞增殖（Martha等[28]，1997）。在CLA對脂肪細胞的增殖分化上的不同報道可見：CLA能否抑制脂肪細胞分化目前尚無定論，這可能與CLA的作用劑量、作用環境、種間和組織特異性有密切的關系。
同時CLA對脂肪組織中蛋白基因表達也有不同程度的差異。Takahashi[4]（2002）等研究表明，CLA的添加可以增加骨骼肌和BAT中非結合蛋白（UCP2）的水平，同時降低WAT和BAT的含量，但對BAT中UCP1、UCP3mRNA的表達有一定的抑制作用。但總體上，CLA可以增加體內蛋白質含量，降低體脂含量，而總體重不變。Ostrowska等[44]（1999）研究發現，日糧中補充CLA，可提高瘦肉組織的比例（5.6%），并降低脂肪的比例（14%）。DeLany等[45]（1999）給小鼠日糧中添加不同劑量（0.25%~1%）的CLA，發現脂肪積累急劇下降，蛋白質沉積量上升，并且與CLA的劑量存在相關性，但不改變飼料采食量。
肉堿棕櫚酰基轉移酶（CPT）的活性大小是線粒體中β-氧化的指標。CLA可以使肌肉中CPT活性升高，活化的CPT能抑制甘油三磷酸的存留，減少脂肪積累[29]。此途徑的另一關鍵調節因子是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。Yamasaki[30]（2003）研究發現，7%CLA水平對TNF-α的抑制水平最顯著，同時還發現CLA抑制脂肪細胞的增殖。據報道：在3T3-L1脂肪細胞中TNF-α在翻譯后水平上對瘦素（Leptin，作為一功能因子，對調整血液胰島素濃度和降低肝臟中脂肪沉積發揮重要作用[50]）的分泌進行正調控作用[31]。因此，CLA可以通過TNF-α間接地對Leptin的分泌進行調控。同時一些研究發現，日糧中添加CLA可以明顯降低大鼠、小鼠以及人的血漿瘦素水平（Delany[32]，1999；Medina[33]，1999；Yamasaki[34]，2000；Masuzaki[35]，1995等）。Kihwa[48]（2001）還報道，在3T3-L1脂肪細胞中，t10，c12-CLA可以顯著降低Leptin分泌。
1.2.4 脂肪細胞的去向調控
脂肪細胞的去向主要有3條：脂肪細胞的氧化分解、供能（能量的消耗），脂肪細胞的脂解作用，脂肪細胞的凋亡（見圖5）。

1.2.4.1 脂肪細胞的氧化分解、供能途徑
脂肪細胞的氧化分解為主要途徑，在此途徑中，CLA主要控制3個位點來加強脂肪細胞的氧化分解。
CPT（肉堿脂酰轉移酶）系統，由位于線粒體膜外側的CPTⅠ和位于中間的肉堿脂酰-肉堿轉移酶，以及位于膜內側的CPTⅡ3部分組成。長鏈脂肪酸（LCFA）被活化為脂酰CoA后通過CPT系統進入線粒體進行氧化分解。此過程中，CPTⅠ是控制LCFA進入線粒體的主要位點，也是FA β-氧化的限速酶，CPTⅠ也就成為CLA調節脂肪細胞氧化分解的第一個功能位點。研究表明，LCFA尤其是亞油酸，不僅能將CPTⅠmRNA含量提高2倍，而且還能將其半衰期延長50%，這說明LCFA在轉錄及轉錄后水平上都對基因表達其調控作用[1]。CPTⅡ也是線粒體β-氧化的限速酶，但它的基因表達受PPARα調控因子的影響。CLA作為PPARα的配體激活劑，使PPARα與其反應元件（PPRE）結合，從而增加CPTⅡ基因的表達。β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）是肝臟中利用脂肪時的主要限速酶，PUFA對HMG-CoA合成酶基因轉錄的調節也受PPARα的介導，PUFA激活了PPARα與PPRE的結合，引起了基因轉錄率增加（Orsolya，2003[36]）。CLA在脂肪氧化的第四個調控元件是脂酰輔酶A（ACO），它是脂肪酸β-氧化的起始酶。據報道，ACO的基因表達同樣受PPARα調控。由此可見，PPARα在CLA的脂肪酸氧化調控中發揮著重要作用。
脂肪細胞氧化的另一途徑是形成脂質過氧化產物。張靜姝[8]等（2004）研究證實，CLA能促進脂質過氧化，通過其產物對腫瘤細胞的毒性而發揮抗腫瘤作用。另外，CLA可興奮ANS（automatic nervous system），加強能量代謝，促進脂肪的氧化[29]。
1.2.4.2 脂肪細胞的脂解作用
目前，CLA對脂肪細胞的脂解作用研究報道的很少，作用機制也不是很清楚。但可以明確的是：CLA可以促進脂肪細胞的脂解作用，降低脂肪沉積（Tsuboyama-Kassaoka[39]，Park[46]，Azain[47]等，2000）。Evans（2002）[37] 研究證實，t10，c12-CLA處理脂肪細胞能引起甘油釋放水平的增加。Evans[38]（1999）研究發現，給日糧中添加CLA的小豬，血漿中甘油三酯，卵磷脂，膽固醇以VLDL（極低密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）的形式升高，且LDL膽固醇與HDL（高密度脂蛋白）膽固醇比例上升，表明脂肪細胞以各種形式被降解出來。
1.2.4.3 脂肪細胞的凋亡途徑
CLA 對脂肪細胞凋亡起著一定作用，但并非CLA對脂肪代謝的主要作用。Kimberly[40]（2002）實驗結果顯示，t10，c12-CLA可以誘導脂肪細胞凋亡，但t11，c9-CLA無此作用。Evans[41]（2000）實驗表明，CLA可以使3T3-L1前脂肪細胞凋亡。Tsubogama-Kasaoka等[42]（2000）分析表明，CLA導致體脂的減少主要是由于脂肪細胞的凋亡引起的，同時發現，TNF-α，UCP-2的mRNA水平分別增加了12倍與6倍，并表示這個生化指標的增加正是導致細胞凋亡的重要原因。CLA在細胞凋亡途徑中的作用機制報道還很少，有待于進一步研究證實。
2 結論
CLA對脂肪代謝的影響及作用機制是多種因素相互作用的結果，如：CLA對組織的特異性，對種群、品系的特異性，作用過程的持續性，對量的依賴性，對環境的受影響程度，及不同調控因子（細胞因子、激素類、調控基因等）的相互作用，實驗對象、材料的性能（性別、年齡、脂肪度、日糧類型）等因素，是多方面的綜合效應。其中有些機制不是普遍的，沒有充足的證據證明哪種機制是最關鍵的。但可以明確的是，PPAR作為CLA調控脂肪代謝的關鍵因子，發揮著重要作用。盡管已經對CLA的機制做了大量的研究，但是對于其具體的影響機制及安全性并不是很清楚，有待于深入研究。

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